Kanser tedavisinde artık yalnızca tümörün hangi organdan kaynaklandığına değil, kanser hücresini büyüten genetik değişikliklere de bakıyoruz. Bu değişikliklerden biri de NRG1 gen füzyonudur.
NRG1 füzyonları oldukça nadir görülür. Ancak saptandığında kanser hücresinin büyümesini sağlayan önemli bir mekanizmayı ortaya çıkarabilir ve bazı hastalarda hedefe yönelik tedavi seçeneği sunabilir.
NRG1 füzyonu nedir?
NRG1, “neuregulin-1” isimli bir proteinin üretiminden sorumlu gendir. Normal koşullarda hücreler arasındaki iletişimde, hücre gelişiminde ve sinir sistemi ile kalp dokusunun düzenlenmesinde görev alır.
“Gen füzyonu”, normalde ayrı olan iki genin parçalarının anormal biçimde birleşmesi anlamına gelir. NRG1 geninin başka bir genle birleşmesi sonucunda, sürekli aktif kalabilen anormal bir sinyal oluşabilir.
Bu sinyal özellikle, HER3 olarak bilinen ERBB3 reseptörünü, ardından HER2/ERBB2–HER3 kompleksini, PI3K–AKT ve MAPK gibi hücre büyüme yollarını harekete geçirir. Sonuçta kanser hücresine sürekli olarak “büyü, çoğal ve hayatta kal” mesajı gönderilebilir.
NRG1 füzyonu bu nedenle bazı tümörlerde kanseri yöneten bir onkogenik sürücü değişiklik olabilir.
NRG1 füzyonu kalıtsal mıdır?
NRG1 füzyonu çoğunlukla tümör hücresinde sonradan gelişen, yani somatik bir değişikliktir. Anne veya babadan geçen kalıtsal bir mutasyon olduğu anlamına gelmez.
Bu değişiklik genellikle tümör dokusundan yapılan kapsamlı moleküler inceleme sırasında bulunur.
Hangi kanserlerde görülür?
NRG1 füzyonları çok sayıda solid tümörde bildirilmiştir ancak genel sıklıkları oldukça düşüktür. RNA tabanlı moleküler analiz yapılan 21.858 tümör örneğini içeren büyük bir çalışmada, NRG1 füzyonu tüm örneklerin yaklaşık %0,2’sinde saptanmıştır.
Aynı çalışmada bildirilen oranlar şöyledir:
| Kanser türü | Yaklaşık NRG1 füzyon sıklığı |
|---|---|
| Safra kesesi/safra yolu kanserleri | %0,5 |
| Pankreas kanseri | %0,5 |
| Böbrek hücreli kanser | %0,5 |
| Over kanseri | %0,4 |
| Küçük hücreli dışı akciğer kanseri | %0,3 |
| Meme kanseri | %0,2 |
| Sarkomlar | %0,2 |
| Mesane kanseri | %0,1 |
| Kolorektal kanser | %0,1 |
Bu oranların çalışılan hasta grubuna, tümörün alt tipine ve kullanılan test yöntemine göre değişebileceği unutulmamalıdır.
Bazı özel alt gruplarda daha sık olabilir
NRG1 füzyonları özellikle iki hasta grubunda daha fazla önem taşır:
İnvaziv müsinöz akciğer adenokarsinomu
NRG1 füzyonunun ilk tanımlandığı ve en fazla zenginleştiği gruplardan biridir. Farklı çalışmalarda oranlar değişmekle birlikte, özellikle başka bir sürücü mutasyon bulunmayan invaziv müsinöz adenokarsinomlarda NRG1 füzyonu belirgin şekilde daha sık saptanabilir. Bazı seçilmiş serilerde oranların %10–30 düzeylerine ulaştığı bildirilmiştir.
KRAS negatif pankreas kanseri
Pankreas kanserlerinin çoğunda KRAS mutasyonu bulunur. Ancak KRAS mutasyonu saptanmayan pankreas kanserlerinde NRG1, NTRK, RET ve ALK gibi füzyonların araştırılması önem kazanır. NRG1 füzyonu, tüm pankreas kanserlerinde çok nadir olsa da KRAS yabanıl tip tümörlerde yaklaşık %1–3 oranında bulunabilir.
NRG1 füzyonu ayrıca meme, over, kolorektal, mide, prostat, mesane, böbrek, safra yolu kanserleri, sarkomlar ve bazı nöroendokrin tümörlerde de bildirilmiştir.
NRG1 füzyonu nasıl tespit edilir?
NRG1 füzyonları kapsamlı moleküler profilleme yöntemleriyle araştırılır. Kullanılabilecek testler arasında: DNA tabanlı yeni nesil dizileme, RNA tabanlı yeni nesil dizileme, tüm transkriptom dizilemesi, seçilmiş durumlarda FISH veya RT-PCR bulunur.
NRG1 füzyonlarının yapısı karmaşık olabilir ve çok sayıda farklı füzyon partneri vardır. Bu nedenle yalnızca DNA tabanlı test yapılması bazı füzyonların gözden kaçmasına neden olabilir.
Özellikle klinik şüphe yüksekse ve DNA incelemesinde sürücü değişiklik bulunamamışsa, RNA tabanlı NGS testi füzyonun yakalanma olasılığını artırabilir.
NRG1 füzyonuna yönelik FDA onaylı tedavi var mı?
Evet. NRG1 füzyonuna yönelik ilk FDA onaylı tedavi zenocutuzumab-zbco olmuştur.
4 Aralık 2024: Akciğer ve pankreas kanseri onayı
FDA, zenocutuzumab-zbco’yu (Bizengri®) daha önce sistemik tedavi uygulanmış ve hastalığı ilerlemiş yetişkinlerde:
- ileri, ameliyatla çıkarılamayan veya metastatik NRG1 füzyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanseri,
- ileri, ameliyatla çıkarılamayan veya metastatik NRG1 füzyonlu pankreas adenokarsinomu için hızlandırılmış onayla kabul etti.
Bu, NRG1 füzyonlu akciğer ve pankreas kanserleri için verilen ilk FDA onayıydı.
8 Mayıs 2026: Safra yolu kanseri onayı
FDA, zenocutuzumab-zbco’nun kullanım alanını genişleterek daha önce sistemik tedavi uygulanmış ve hastalığı ilerlemiş:
- ileri,
- ameliyatla çıkarılamayan veya
- metastatik NRG1 füzyonlu kolanjiyokarsinom hastaları için de onay verdi.
Zenocutuzumab nasıl etki gösterir?
Zenocutuzumab, aynı anda hem HER2 hem de HER3 reseptörlerini hedefleyen bispefisik bir antikordur.
İlaç:
- HER2 ve HER3’ün birbirine yaklaşmasını engeller.
- NRG1 füzyon proteininin HER3 üzerinden sinyal oluşturmasını bloke eder.
- Kanser hücresinin büyüme ve hayatta kalma sinyalini baskılar.
NRG1 füzyonunun kendisini ortadan kaldırmaz; füzyonun oluşturduğu anormal sinyal yolunu kapatmaya çalışır.
Tedavinin etkinliği ne düzeyde?
FDA onayına temel oluşturan çok merkezli, tek kollu eNRGy çalışmasında:
- NRG1 füzyonlu akciğer kanserinde objektif yanıt oranı %33, medyan yanıt süresi 7,4 ay;
- NRG1 füzyonlu pankreas adenokarsinomunda objektif yanıt oranı %40;
- NRG1 füzyonlu kolanjiyokarsinomda objektif yanıt oranı %36,8 olarak bildirildi.
Farklı NRG1 füzyonlu tümörlerden oluşan daha geniş analizde objektif yanıt oranı yaklaşık %30, medyan yanıt süresi ise 11,1 ay bulundu.
Bunlar doğrudan farklı tedavileri karşılaştıran randomize çalışma sonuçları değildir. Akciğer ve pankreas kanseri endikasyonlarının hızlandırılmış onaya dayandığı ve klinik yararın doğrulayıcı çalışmalarla desteklenmesi gerektiği de belirtilmelidir.
Başka ilaç seçenekleri var mı?
Zenocutuzumab, NRG1 füzyonuna özel FDA onayı bulunan temel tedavi seçeneğidir.
Diğer seçenekler şunlardır:
- Afatinib: HER ailesini baskılayan bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Olgu bildirimleri ve az sayıda hastayı içeren çalışmalar bazı yanıtlar göstermiştir. Bununla birlikte NRG1 füzyonlu kanserler için FDA onayı yoktur ve eldeki kanıt zenocutuzumaba göre daha sınırlıdır.
- Seribantumab: HER3’ü hedefleyen araştırma aşamasındaki bir monoklonal antikordur. CRESTONE çalışmasında erken dönem antitümör etkinlik gösterilmiştir ancak NRG1 füzyonlu kanserler için FDA onayı bulunmamaktadır.
- Diğer HER2/HER3 hedefli tedaviler ve yeni kombinasyonlar klinik araştırmalarda değerlendirilmektedir.
Bu nedenle FDA onayı dışındaki uygulamalar standart tedavi olarak görülmemeli; moleküler tümör konseyi değerlendirmesi ve uygun klinik araştırmalar dikkate alınmalıdır.
Sonuç: Nadir ama tedaviyi değiştirebilen bir bulgu
NRG1 füzyonu tüm kanserlerin çok küçük bir bölümünde görülür. Ancak saptandığında hastanın tedavi seçeneklerini değiştirebilecek önemli bir biyobelirteçtir.
Özellikle invaziv müsinöz akciğer adenokarsinomunda, bilinen sürücü mutasyonu bulunmayan akciğer kanserlerinde, KRAS negatif pankreas adenokarsinomunda, ileri evre safra yolu kanserlerinde kapsamlı moleküler inceleme ve gerektiğinde RNA tabanlı füzyon analizi önem taşır.
Nadir olması, önemsiz olduğu anlamına gelmez. Doğru hastada yapılan doğru moleküler test, yeni bir tedavi kapısı açabilir.
Bu yazı genel bilgilendirme amaçlıdır. Tedavi kararı hastanın klinik özellikleri, patoloji ve moleküler test sonuçları birlikte değerlendirilerek tıbbi onkoloji uzmanı tarafından verilmelidir.
Prof.Dr.Erdinç Nayır
Kaynak:
- Schram AM, et al. Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion–Positive Cancer. New England Journal of Medicine. 2025;392:566–576. DOI: 10.1056/NEJMoa2405008
- Jonna S, et al. Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors. Clinical Cancer Research. 2019;25(16):4966–4972. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0160
- FDA: NRG1 füzyonlu akciğer ve pankreas kanserinde zenocutuzumab onayı – 4 Aralık 2024
- FDA: NRG1 füzyonlu kolanjiyokarsinomda zenocutuzumab onayı – 8 Mayıs 2026