Tümörün genetik özellikleri, kullanılacak tedaviyi tamamen değiştirebilir
Akciğer kanseri artık yalnızca “küçük hücreli” veya “küçük hücreli dışı” olarak sınıflandırılmıyor. Aynı mikroskobik görünüme sahip iki tümörün büyümesini sağlayan moleküler değişiklikler birbirinden tamamen farklı olabilir.
Bu nedenle özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanserinde patoloji tanısından sonra yapılacak moleküler testler, tedavi planının en önemli parçalarından biri hâline gelmiştir. Bazı genetik değişiklikler saptandığında standart kemoterapi yerine veya tedavinin belirli bir aşamasında o değişikliği hedefleyen akıllı ilaçlar kullanılabilir.
Kısacası günümüzde yalnızca “Akciğer kanseri var mı?” sorusu değil, “Bu tümörü hangi moleküler değişiklik büyütüyor?” sorusu da yanıtlanmalıdır.
Genetik test neyi araştırır?
Akciğer kanserinde yapılan moleküler testler, çoğunlukla kanser hücresinin DNA veya RNA’sında sonradan oluşmuş değişiklikleri araştırır. Bu değişiklikler kanser hücresinin:
- Kontrolsüz çoğalmasına,
- Çevre dokulara yayılmasına,
- Tedavilere direnç geliştirmesine,
- Belirli hedefe yönelik ilaçlara duyarlı olmasına neden olabilir.
Bu testlere “moleküler test”, “genomik test”, “biyobelirteç testi” veya halk arasında “genetik test” adı verilebilir.
Burada önemli bir ayrım vardır: Tümörde saptanan her gen değişikliği kalıtsal değildir. Akciğer kanserindeki değişikliklerin büyük bölümü yalnızca tümör hücrelerinde bulunur ve çocuklara aktarılmaz. Kalıtsal bir değişiklikten şüphelenilirse ayrıca kan veya tükürükten germline test yapılması ve genetik danışmanlık alınması gerekir.
Hangi akciğer kanseri hastalarında yapılmalıdır?
Kapsamlı moleküler inceleme özellikle:
- İleri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri bulunanlarda,
- Akciğer adenokarsinomu tanısı alanlarda,
- Adenokarsinom bileşeni taşıyan karma tümörlerde,
- Sigara kullanmamış veya çok az kullanmış hastalarda,
- Klinik özellikleri hedeflenebilir değişiklik olasılığını düşündüren bazı skuamöz hücreli kanserlerde büyük önem taşır.
Ancak test kararı yalnızca sigara öyküsüne göre verilmemelidir. Sigara içmiş olmak, hedeflenebilir bir genetik değişikliğin bulunamayacağı anlamına gelmez.
Moleküler testlerin önemi artık yalnızca metastatik hastalıkla sınırlı da değildir. EGFR mutasyonu veya ALK değişikliği bulunan bazı erken evre hastalarda ameliyat sonrası uygulanabilecek hedefe yönelik tedaviler bulunduğundan, erken evrede de uygun moleküler inceleme tedavi kararını değiştirebilir. NCI’nin güncel küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavi özetinde moleküler özelliklere göre kullanılan hedefe yönelik tedaviler hem erken hem ileri evre başlıklarında yer almaktadır.
Akciğer kanserinde hangi genler araştırılır?
Test kapsamı hastalığın tipi, evresi, laboratuvar yöntemi ve kullanılabilir tedavilere göre belirlenir. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tedaviyi etkileyebilen başlıca moleküler değişiklikler şunlardır:
- EGFR mutasyonları
- ALK yeniden düzenlenmeleri
- ROS1 füzyonları
- BRAF V600E mutasyonu
- KRAS G12C mutasyonu
- MET ekzon 14 atlama değişikliği
- RET füzyonları
- NTRK füzyonları
- HER2/ERBB2 mutasyonları
- Uygun klinik koşullarda daha nadir görülen diğer değişiklikler
Bu genlerden birinde değişiklik bulunması, hastanın mutlaka belirli bir ilacı kullanacağı anlamına gelmez. Tedavi kararı; hastalığın evresi, önceki tedaviler, değişikliğin tam türü, hastanın genel durumu ve ilacın erişilebilirliği birlikte değerlendirilerek verilir.
CAP, IASLC ve AMP tarafından hazırlanan moleküler test kılavuzlarının temel amacı da hastaları uygun hedefe yönelik tedavilerle eşleştirecek standartları belirlemektir.
Neden tek tek testler yerine kapsamlı NGS tercih edilebilir?
Tümör dokusu çoğu zaman sınırlıdır. Her genin tek tek incelenmesi:
- Daha fazla doku tüketebilir,
- Sonuçlanma süresini uzatabilir,
- Nadir fakat tedavi edilebilir bazı değişikliklerin gözden kaçmasına neden olabilir.
Yeni nesil dizileme, yani NGS, aynı örnekte çok sayıda geni birlikte inceleyebilir. Uygun şekilde tasarlanmış geniş DNA ve RNA panelleri; mutasyonları, füzyonları, gen kopya sayısı değişikliklerini ve bazı diğer moleküler bozuklukları değerlendirebilir.
Özellikle ALK, ROS1, RET, NTRK ve NRG1 gibi füzyonların değerlendirilmesinde RNA tabanlı incelemeler yararlı olabilir. Ancak her NGS paneli aynı genleri veya değişiklik türlerini kapsamaz. Bu nedenle raporda yalnızca “NGS yapıldı” yazması yeterli değildir; panelin hangi genleri ve hangi değişiklikleri araştırdığı da kontrol edilmelidir.
Test hangi örnekten yapılır?
1. Tümör dokusu
Bronkoskopi, iğne biyopsisi, ameliyat veya başka bir yöntemle alınan tümör dokusu kullanılabilir. Doku incelemesi, tümörün patolojik tipiyle moleküler sonuçların birlikte değerlendirilmesini sağlar.
2. Kandan sıvı biyopsi
Kandaki tümöre ait DNA parçaları, yani dolaşan tümör DNA’sı incelenebilir. Sıvı biyopsi:
- Doku örneğinin yetersiz olduğu,
- Yeni biyopsinin zor veya riskli olduğu,
- Sonuca hızlı ulaşılması gereken,
- Tedavi sırasında direnç mekanizmasının araştırıldığı durumlarda önemli bir seçenek olabilir.
Fakat sıvı biyopsinin negatif çıkması, tümörde hiçbir değişiklik olmadığı anlamına gelmez. Tümör kana yeterli miktarda DNA bırakmıyorsa yanlış negatif sonuç alınabilir. Bu nedenle kandan test negatifse ve klinik olarak uygunsa doku testiyle tamamlanması gerekebilir.
PD-L1 testi de genetik test midir?
Hayır. PD-L1, bir genetik değişiklik değil; tümör ve bağışıklık hücrelerinde ölçülen bir protein biyobelirtecidir. İmmünoterapi kararlarında kullanılabilir.
Moleküler testlerle PD-L1 testi birbirinin alternatifi değildir. Bazı hastalarda her ikisinin de değerlendirilmesi gerekir. Özellikle hedeflenebilir bir sürücü değişiklik olasılığı bulunan hastalarda, yalnızca yüksek PD-L1 sonucuna bakılarak moleküler test tamamlanmadan tedaviye başlamak uygun olmayabilir.
Genetik değişiklik bulunursa ne olur?
Uygun ve hedeflenebilir bir değişiklik bulunduğunda hasta, o moleküler değişikliğe yönelik geliştirilmiş bir ilaca aday olabilir. Bu ilaçlar çoğunlukla kanser hücresinin büyümesini sağlayan sinyal yolunu baskılar.
Doğru hastada hedefe yönelik tedaviler:
- Yüksek tümör yanıtı sağlayabilir,
- Hastalığın kontrol altında kaldığı süreyi uzatabilir,
- Bazı durumlarda kemoterapiye göre daha uygun bir yan etki profili sunabilir,
- Beyin metastazları üzerinde de etkili olabilen seçenekler sağlayabilir.
Ancak “akıllı ilaçlar yan etkisizdir” düşüncesi doğru değildir. Deri, akciğer, karaciğer, kalp, göz, sindirim sistemi ve diğer organlarla ilgili yan etkiler görülebilir. Tedaviler mutlaka tıbbi onkoloji gözetiminde kullanılmalıdır.
Test sonucunu beklemek neden önemli?
İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde ilk tedavinin doğru seçilmesi önemlidir. Hedeflenebilir bir değişiklik bulunduğu hâlde moleküler sonuç görülmeden başlanan tedavi, hastanın tedavi sıralamasını ve güvenliğini etkileyebilir.
Hasta klinik olarak stabilse kapsamlı moleküler test ve PD-L1 sonuçlarının tedavi öncesinde tamamlanması hedeflenir. Acil tedavi gereken durumlarda ise karar, hastanın klinik durumu ve mevcut bilgiler doğrultusunda onkoloji ekibi tarafından bireyselleştirilir.
Sonuç negatifse ne anlama gelir?
“Negatif” sonuç her zaman kesin olarak “hedeflenebilir değişiklik yok” demek değildir. Şunlar kontrol edilmelidir:
- Örnekte yeterli tümör hücresi var mıydı?
- Kullanılan panel yeterince kapsamlı mıydı?
- DNA ile birlikte gerekli füzyonlar da araştırıldı mı?
- Test yalnızca kandan mı yapıldı?
- Doku testiyle tamamlamak gerekir mi?
- Hastalık ilerlediğinde yeniden biyopsi veya sıvı biyopsi yararlı olabilir mi?
Tedavi baskısı altında tümörün moleküler yapısı değişebilir. Bu nedenle ilerleme sırasında tekrar moleküler inceleme, gelişen direnç mekanizmasını ve yeni tedavi seçeneklerini gösterebilir.
Hastaların doktorlarına sorabileceği sorular
- Tümörümün tam patolojik tipi nedir?
- Moleküler biyobelirteç testi yapıldı mı?
- Hangi genler araştırıldı?
- Test DNA ve RNA incelemesini kapsıyor mu?
- Doku örneği yeterli miydi?
- PD-L1 düzeyim nedir?
- Kandan sıvı biyopsi gerekli mi?
- Hedeflenebilir bir değişiklik saptandı mı?
- Sonuç tedavi planımı nasıl değiştiriyor?
- Hastalık ilerlerse testin tekrarlanması gerekir mi?
Sonuç
Akciğer kanserinde genetik test, yalnızca hastalık hakkında ek bilgi veren bir laboratuvar incelemesi değildir. Uygun hastada ilk tedavinin seçimini, ilaç sıralamasını ve bazı erken evre hastalarda ameliyat sonrası tedaviyi doğrudan değiştirebilir.
Bu nedenle yeterli örneğin alınması, doğru test yönteminin seçilmesi ve sonuçların tedavi başlamadan önce multidisipliner biçimde değerlendirilmesi büyük önem taşır.
Önemli mesaj: Akciğer kanserinde doğru tedaviye giden yol, yalnızca tümörün nerede olduğunu değil, onu hangi moleküler değişikliğin büyüttüğünü de bilmekten geçer.
Prof.Dr.Erdinç Nayır